Генетические механизмы психических расстройств «проявляются» при активации нейронов: раскрыта роль метаболизма холестерина

Крупномасштабное исследование на уровне отдельных клеток выявило, что значительная часть генетических вариантов, связанных с риском развития нейропсихиатрических заболеваний (включая шизофрению и аутизм), активируется только в момент функционального возбуждения нейронов. Ранее эти регуляторные механизмы оставались скрытыми, так как большинство исследований проводилось на статичном посмертном материале мозга или клетках в состоянии покоя.

Ученые установили, что генетическая регуляция ответа нейронов на раздражители носит строго специфичный характер для каждого типа клеток и временного этапа (раннего или позднего ответа). Принципиальным открытием стало то, что регуляторные сигналы, активирующиеся при возбуждении клеток, тесно связаны с путями биосинтеза холестерина и липидного обмена. Нарушение этих процессов было экспериментально подтверждено на нейронах, полученных от пациентов с шизофренией, которые продемонстрировали избыточную реакцию синтеза холестерина при стимуляции.

С технической точки зрения авторы применили дифференциацию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) от 100 доноров в совместные культуры возбуждающих (глутаматергических) и тормозных (ГАМК-ергических) нейронов с последующей деполяризацией мембран хлоридом калия (KCl). Анализ выполнялся методами секвенирования РНК отдельных ядер (snRNA-seq) и секвенирования доступного для транспозазы хроматина (snATAC-seq) в базовом состоянии, а также через 1 и 6 часов после стимуляции. Это позволило картировать локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) и доступности хроматина (caQTL). С помощью CRISPR-нокаута исследователи валидировали построенные сети генной регуляции, подтвердив ключевую роль транскрипционных факторов, таких как MEF2C, TCF4 и RORB, и специфических генов-мишеней (например, CPT1C, кодирующего карнитинпальмитоилтрансферазу 1C).

Значимость данной работы для нейробиологии и психиатрии заключается в преодолении методологического тупика, когда стандартные полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) обнаруживали риски в некодирующих участках ДНК, но не могли объяснить их функцию. Интеграция динамических QTL-данных показала, что локусы доступности хроматина (caQTL) объясняют до 25% наследуемости шизофрении (в отличие от всего 10% для стандартных eQTL в покое). Открытие динамического изменения липидного обмена при стимуляции нейронов смещает парадигму понимания патогенеза психических расстройств и обозначает метаболизм холестерина в качестве перспективной мишени для разработки терапевтических препаратов нового поколения.

Статья из Фармадайджеста факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова, подготовленного при поддержке ГК "Фармэко": https://fbb.msu.ru/2026/06/29/farma-v-iyune-2026-omolozhenie-gennoj-terapiej-tabletki-ot-ozhireniya-i-novye-strategii-protiv-vich/