Найдены гены, с которыми связана тяжесть церебральных микрокровоизлияний

Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) остаются одним из наиболее важных маркеров болезни мелких сосудов головного мозга. Они связаны с повышенным риском инсульта и снижением когнитивных функций, однако механизмы их развития изучены недостаточно. Корейские исследователи получили данные, которые указывают на важную роль генетических факторов в формировании этого фенотипа. Работу опубликовали в журнале Brain.

Авторы сосредоточились на коллагене IV – ключевом компоненте базальной мембраны церебральных сосудов мелкого калибра. Именно он поддерживает структуру сосудистой стенки и участвует в сохранении целостности гематоэнцефалического барьера. В экспериментах исследователи использовали технологию CRISPR/Cas9 для снижения экспрессии гена Col4a1 в эндотелиальных клетках мозга мышей.

Результат оказался показательным. Уже через три месяца после введения вирусного вектора МРТ выявляла множественные церебральные микрокровоизлияния. Через шесть месяцев их число резко возрастало. Наиболее часто очаги обнаруживали в коре, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе и стволе мозга – то есть в тех областях, где ЦМК обычно локализуются и у человека. Чем выше была доза вектора, тем больше возникало микрокровоизлияний. При этом признаков ишемического поражения белого вещества у животных не выявили.

Снижение уровня коллагена IV приводило к истончению базальной мембраны микрососудов. Вокруг очагов кровоизлияний активировались глиальные клетки и накапливались макрофаги. Нейроны рядом с ЦМК не демонстрировали признаков дегенерации, однако функциональные последствия оказались заметными. Уже через два месяца после вмешательства мыши хуже справлялись с тестами на распознавание новых объектов. Через четыре недели ухудшались показатели ориентировки в Y-лабиринте, а спустя три месяца снижалась координация движений.

После получения экспериментальной модели авторы перешли к анализу генетических данных человека. Они изучили когорту из 836 участников корейского биобанка, которых разделили на три группы: без ЦМК, с 1–4 ЦМК и с ≥5 микрокровоизлияниями.

Среди 84 однонуклеотидных полиморфизмов гена COL4A1 статистически значимую связь с количеством ЦМК показал вариант rs3825469. Дополнительный анализ выявил функциональную связь COL4A1 с белком MMP2 и его эндогенным ингибитором TIMP2. В гене TIMP2 исследователи обнаружили сразу несколько вариантов, связанных с тяжестью поражения. В отдельных случаях риск наличия пяти и более ЦМК возрастал почти в два раза.

Авторы делают вывод, что уязвимость базальной мембраны микрососудов играет ключевую роль в развитии церебральных микрокровоизлияний. Полученная модель позволяет изучать механизмы болезни мелких сосудов мозга. А выявленные варианты COL4A1 и TIMP2 могут стать основой для дальнейших исследований генетической предрасположенности к ЦМК и связанным с ними когнитивным нарушениям и инсульту.